Budenofalk^® 4 mg Zäpfchen

Dr. Falk Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Budesonid.

Hilfsstoffe

Ascorbylpalmitat, Hartfett.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Zäpfchen.

Weisse, torpedoförmige Zäpfchen mit glatter Oberfläche. 1 Zäpfchen enthält 4 mg Budesonid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der leichten bis mittelschweren akuten Colitis ulcerosa, die auf den Enddarm beschränkt ist (Proktitis).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene tägliche Dosis beträgt 4 mg Budesonid als ein 4-mg-Zäpfchen.

Therapiedauer

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt. Im Allgemeinen klingt ein akuter Schub, über dessen Dauer hinaus Budenofalk 4 mg Zäpfchen nicht angewendet werden sollen, nach 6 bis 8 Wochen ab.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Budenofalk 4 mg Zäpfchen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht und dieses darf deshalb nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Nur zur rektalen Anwendung.

Budenofalk 4 mg Zäpfchen sollten vorzugsweise vor dem Zubettgehen angewendet werden.

Kontraindikationen

Budenofalk 4 mg Zäpfchen dürfen nicht angewendet werden bei:

·Überempfindlichkeit gegen Budesonid oder einen der sonstigen Bestandteile des Präparates

·Leberzirrhose

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit Budenofalk 4 mg Zäpfchen kann zu tieferen systemischen Steroidspiegeln führen als eine Behandlung mit konventionellen oralen Glukokortikoiden. Der Wechsel von einer anderen Steroid-Therapie auf Budenofalk 4 mg Zäpfchen kann durch die Änderung der systemischen Steroid-Spiegel zu einem Wiederauftreten von Symptomen führen.

Glukokortikoide können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) supprimieren und die Stressantwort reduzieren. Dabei kann es zu einem gesenkten Morgencortisolspiegel oder in seltenen Fällen zu einer Nebennierenrindeninsuffizienz (NNRI) kommen.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Tuberkulose, Hypertonie, Diabetes mellitus, Osteoporose, Magen-Darm-Geschwüren, Glaukom, Katarakt, Diabetes und Glaukom in der Familienanamnese oder anderen Erkrankungen, bei denen Glukokortikoide Nebenwirkungen haben können.

Insbesondere, wenn das Arzneimittel über längere Zeit angewendet wird, ist zu beachten, dass systemische Steroidnebenwirkungen auftreten können (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Infektion

Die Unterdrückung der Entzündungsreaktion und Immunabwehr erhöht das Risiko von Infektionen und deren Schweregrad. Das Risiko einer Verschlimmerung von Bakterien-, Pilz- und Virusinfektionen während einer Glukokortikoidtherapie muss sorgfältig beachtet werden. Das klinische Erscheinungsbild kann oft atypisch sein und schwere Infektionen wie Sepsis und Tuberkulose können maskiert sein und ein vorgerücktes Stadium erreichen, bevor sie erkannt werden.

Windpocken

Windpocken müssen speziell beachtet werden, da diese normalerweise ungefährliche Krankheit bei immunsupprimierten Patienten fatale Folgen haben kann. Patienten ohne Windpocken in der Vorgeschichte sollen jeden Kontakt zu Patienten mit Windpocken oder Herpes Zoster meiden und nach einer Exposition unverzüglich den Arzt bzw. die Ärztin konsultieren.

Bei Kindern müssen die Eltern über diese Massnahmen informiert werden. Eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) ist bei exponierten, nicht immunen Patienten erforderlich, wenn diese systemische Glukokortikoide einnehmen oder innerhalb der letzten 3 Monate eingenommen haben; dies sollte innert 10 Tagen nach der Windpocken-Exposition erfolgen. Falls die Diagnose Windpocken bestätigt wird, muss sie unverzüglich durch Spezialisten behandelt werden. Glukokortikoide dürfen nicht abgesetzt werden und die Dosis muss evtl. erhöht werden.

Masern

Patienten, bei denen das Immunsystem beeinträchtigt ist, sollten bei Kontakt mit Masern so schnell wie möglich nach der Exposition normales Immunglobulin erhalten.

Impfstoffe

Lebendimpfstoffe sollen bei Personen unter Glukokortikoid-Langzeittherapie nicht angewendet werden. Die Antikörperreaktion auf andere Impfstoffe kann reduziert sein.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Aufgrund von Erfahrungen mit Patienten, die an einer primär biliären Cholangitis (PBC) im Spätstadium mit Leberzirrhose erkrankt waren, muss bei allen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit von Budesonid gerechnet werden.

Bei Patienten mit Lebererkrankungen ohne Leberzirrhose war Budesonid in einer täglichen oralen Dosis von 9 mg jedoch sicher und gut verträglich. Daher ist eine spezielle Dosierungsempfehlung für Patienten mit Lebererkrankungen ohne Leberzirrhose oder nur geringfügig beeinträchtigter Leberfunktion nicht erforderlich.

Sehstörungen

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Glukokortikoiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenes Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Glukokortikoide gemeldet wurden.

Sonstiges

Eine gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Cytochrom P450

CYP3A4-Inhibitoren

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich cobicistathaltiger Produkte, ist mit einem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Glukokorikoide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Glukokortikoidnebenwirkungen überwacht werden.

Ketoconazol 200 mg 1-mal täglich oral erhöhte die Plasmakonzentration von gleichzeitig verabreichtem Budesonid (3 mg Einzeldosis oral) ca. um das 6-fache. Bei Verabreichung von Ketoconazol 12 Stunden nach der Budesonid Einnahme erhöhte sich die Plasmakonzentration auf ca. das 3-fache. Da nicht genügend Daten zur Dosisempfehlung vorliegen, soll die gleichzeitige Einnahme vermieden werden.

Auch andere potente CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentration von Budesonid erhöhen. Eine gleichzeitige Behandlung mit Budesonid soll daher vermieden werden.

CYP3A4-Induktoren

Wirkstoffe wie Carbamazepin und Rifampicin, die CYP3A4 induzieren, können die systemische aber auch die lokale Verfügbarkeit von Budesonid an der Darm-Mukosa verringern. Eine Anpassung der Budesonid-Dosis kann nötig sein.

CYP3A4-Substrate

Stoffe, welche durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, können in Konkurrenz zu Budesonid treten. Dies kann zu erhöhten Budesonid-Plasmaspiegeln führen, sofern die Konkurrenzsubstanz eine stärkere Affinität zu CYP3A4 hat. Andererseits kann Budesonid stärker an CYP3A4 binden, was zur Folge hat, dass die Plasmaspiegel der Konkurrenzsubstanz erhöht sein können und deshalb eine Dosisanpassung/Reduktion dieser Substanz nötig macht.

Erhöhte Plasmakonzentrationen und verstärkte Wirkung von Glukokortikoiden wurden bei Frauen mit Östrogen- oder Kontrazeptiva-Einnahme beobachtet. Bei niedrig dosierten oralen kombinierten Kontrazeptiva wurde diese Wirkung nicht beobachtet.

Da die Nebennierenrindenfunktion durch die Behandlung mit Budesonid unterdrückt sein kann, könnte ein ACTH-Stimulationstest zur Diagnose einer Hypophyseninsuffizienz falsche Ergebnisse anzeigen (niedrige Werte).

Pharmakodynamische Interaktionen

Herzglykoside

Die Glykosidwirkung kann durch Kaliummangel verstärkt werden.

Saluretika

Die Kaliumausscheidung kann verstärkt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zum Ausgang der Schwangerschaft bei Anwendung von rektal verabreichtem Budesonid beim Menschen vor. Obwohl Daten über die inhalative Anwendung von Budesonid bei einer grossen Anzahl von schwangeren Frauen keine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung ergaben, liegt die maximale Plasmakonzentration von Budesonid während einer Behandlung mit Budenofalk 4 mg Zäpfchen vermutlich höher als nach inhalativ angewendetem Budesonid. In Tierstudien verursachte Budesonid, wie auch andere Glukokortikoide, Anomalien der Entwicklung des Fötus (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Relevanz für den Menschen ist unklar.

Eine Anwendung in der Schwangerschaft sollte vermieden werden, es sei denn, es liegen überzeugende Gründe für die Behandlung mit Budenofalk 4 mg Zäpfchen vor.

Stillzeit

Budesonid geht beim Menschen in die Muttermilch über (es liegen Daten zur Exkretion nach inhalativer Anwendung vor). Deshalb soll während der Behandlung mit Budenofalk 4 mg Zäpfchen nicht gestillt werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich.

Fertilität

Es sind keine Daten über die Wirkung von Budesonid auf die Fertilität beim Menschen verfügbar. In Tierstudien war die Fertilität nach der Gabe von Budesonid nicht beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Gelegentlich können Nebenwirkungen auftreten, die klassenspezifisch für systemisch wirksame Glukokortikoide sind. Diese Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der Behandlungsdauer, einer gleichzeitigen oder vorher durchgeführten Behandlung mit anderen Glukokortikoiden und der individuellen Empfindlichkeit ab.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10),

«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)

«sehr selten» (<1/10'000)

«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Budenofalk 4 mg Zäpfchen beobachtet:

Generell ist das Risiko von systemischen Nebenwirkungen bei Budenofalk 4 mg Zäpfchen aufgrund der lokalen Wirkung niedriger als bei der Gabe von systemisch wirksamen Glukokortikoiden.

Die folgenden bekannten Nebenwirkungen der therapeutischen Klasse (Kortikoide, Budesonid) können auch unter Budenofalk 4 mg Zäpfchen auftreten:

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Fall einer kurzzeitigen Überdosierung ist keine medizinische Notfallbehandlung erforderlich. Es existiert kein spezifisches Antidot.

Behandlung

Die nachfolgende Behandlung sollte symptomgeleitet und unterstützend sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A07EA06

Wirkungsmechanismus

Der genaue Wirkungsmechanismus von Budesonid bei der Behandlung der Colitis ulcerosa/Proctitis ulcerosa ist noch nicht vollständig geklärt. Ergebnisse aus klinisch-pharmakologischen und kontrollierten klinischen Studien weisen stark darauf hin, dass der Wirkungsmechanismus von Budesonid hauptsächlich auf einer lokalen Wirkung im Darm beruht. Budesonid ist ein Glukokortikoid mit einem starken lokalen entzündungshemmenden Effekt.

Pharmakodynamik

Im Vergleich zu den Ausgangswerten waren die morgendlichen Cortisol-Spiegel am Ende der Behandlung in beiden Behandlungsgruppen der Studie BUS-4/UCA statistisch signifikant reduziert, wobei die Verminderung in der Gruppe mit 4 mg BUS ausgeprägter war als in der Gruppe mit 2 mg BUF. Trotz der Reduktion blieben die mittleren Cortisol-Spiegel in beiden Behandlungsgruppen im Normalbereich. Während der vierwöchigen Nachbeobachtungsphase normalisierten sich die Serum-Cortisol-Spiegel in beiden Behandlungsgruppen und erreichten nahezu das Ausgangsniveau. Der verbleibende Unterschied gegenüber den Ausgangswerten war nicht mehr länger statistisch signifikant.

Klinische Wirksamkeit

In einer randomisierten, doppelblinden, klinischen Phase-III-Studie mit Double-Dummy-Design (BUS-4/UCA) erfolgte ein Vergleich der rektalen Behandlung mit Budenofalk 4 mg Zäpfchen (BUS-Gruppe) vs. Budenofalk 2 mg Rektalschaum (BUF-Gruppe) bei Patienten mit leicht bis mässig aktiver Proctitis ulcerosa. 577 erwachsene Patienten wurden per Randomisierung (1:1) einer achtwöchigen Behandlung mit entweder 4 mg Budesonid einmal täglich als Zäpfchen oder mit 2 mg Budesonid einmal täglich als Rektalschaum zugewiesen. Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte bestanden in klinischer Remission (definiert als modifizierte UC-DAI-Subscores für Stuhlfrequenz = 0 oder 1 und für Rektalblutung = 0) und Heilung der Mukosa (definiert als modifizierter UC-DAI-Subscore für Aussehen der Mukosa = 0 oder 1).

In der Full-Analysis-Set Analyse hatten 211 von 281 Patienten (75.1 %) unter BUS und 204 von 290 Patienten (70.3 %) unter BUF eine klinische Remission erzielt. Der Anteil von Patienten mit Heilung der Mukosa betrug in der BUS-Gruppe 76.2 % (214 von 281 Patienten), verglichen mit 75.9 % in der BUF-Gruppe (220 von 290 Patienten). Die Nichtunterlegenheit von BUS vs. BUF konnte in Bezug auf die klinische Remissionmit einem Unterschied von 4.7 % und einem 95 % Konfidenzintervall von [-2.79 %; 12.19 %] statistisch signifikant nachgewiesen werden (p<0.0712). Mit Bezug auf die Heilung der Mucosa konnte die Nichtunterlegenheit von BUS vs. BUF mit einem Unterschied von 0.3 % und einem Konfidenzintervall von [-6.89 %; 7.51 %] statistisch signifikant nachgewiesen werden (p<0.05088). Die Per-Protocol-Analysen unterstützten diese Ergebnisse.

Pharmakokinetik

Absorption

Spezifische Gesichtspunkte zu Budenofalk 4 mg Zäpfchen

Nach rektaler Anwendung von Budenofalk 4 mg Zäpfchen bei gesunden Freiwilligen zeigte Budesonid eine mediane Verzögerungszeit von 0 Stunden und eine Zeit bis zur Spitzenkonzentration im Plasma von 3.50 Stunden. Die mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (C_max) lag bei 2.39 ng/ml und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC_0-∞) betrug 17.0 h*ng/ml.

Die relative Bioverfügbarkeit von Budesonid bei rektaler im Vergleich zu oraler Anwendung betrug 185.92 % (basierend auf AUC_0-∞) bzw. 137.9 % (basierend auf C_max). Die höhere Bioverfügbarkeit nach rektaler Verabreichung erklärt sich durch eine geringere präsystemische Elimination als bei oraler Verabreichung. Die relative Bioverfügbarkeit von einer Tagesdosis rektal angewendetem Budesonid (4 mg als 1 x Budenofalk 4 mg Zäpfchen) im Vergleich zu einer Tagesdosis oral angewendetem Budesonid ( 9 mg als 3 Budenofalk 3 mg Kapseln) betrug 82.63 % (basierend auf AUC_0-∞) bzw. 61.29 % (basierend auf C_max).

Die wiederholte Anwendung von Budenofalk 4 mg Zäpfchen einmal täglich über 6 Tage bei gesunden Freiwilligen führte nicht zu einer Akkumulation; die C_max,ss (steady state) betrug 2.65 ng/ml und die AUC im 24-Stunden-Dosierungsintervall (AUC_0-τ) belief sich auf 15.4 h*ng/ml.

Distribution

Siehe spezifische Gesichtspunkte zu Budenofalk 4 mg Zäpfchen.

Generelle Gesichtspunkte zu Budesonid

Absorption

Nach oraler Gabe beträgt die systemische Verfügbarkeit von Budesonid ca. 10%.

Budesonid hat ein hohes Verteilungsvolumen (ca. 3 l/kg). Die Plasmaproteinbindung beträgt durchschnittlich 85 bis 90 %.

Metabolismus

Budesonid wird in der intestinalen Mukosa und in der Leber intensiv (ca. 90%) zu Metaboliten mit schwacher Glukokortikoidwirkung metabolisiert. Verglichen mit Budesonid beträgt die Glukokortikoidwirkung der Hauptmetaboliten, 6β-Hydroxybudesonid und 16α-Hydroxyprednisolon, die beide über CYP3A gebildet werden, , weniger als 1 %.

Elimination

Die mediane Eliminationshalbwertszeit nach rektaler Anwendung von Budenofalk 4 mg Zäpfchen beträgt bei gesunden Probanden 2.32 – 5.95 Stunden. Budesonid verfügt über eine hohe Clearance von etwa 80 l/h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In Abhängigkeit von Art und Schwere der Lebererkrankung kann die Metabolisierung von Budesonid über CYP3A bei diesen Patienten verringert sein. Ein wesentlicher Anteil von Budesonid wird in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die systemische Budesonid-Exposition erheblich erhöht. Es wurden keine Studien mit Budenofalk 4 mg Zäpfchen an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Bisher liegen keine Daten für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Präklinische Daten

Lokale Toxizität

Die gute lokale Verträglichkeit von Budenofalk 4 mg Zäpfchen wurde in einer Präklinischen Untersuchung an Hunden nachgewiesen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Präklinische Daten aus Studien der akuten, subchronischen und chronischen Toxizität mit Budesonid zeigten eine Regression der Thymusdrüsen und der Nebennieren sowie reduzierte Lymphozyten. Diese Effekte waren weniger oder ähnlich stark ausgeprägt wie bei anderen Glukokortikoiden. Wie bei anderen Glukokortikoiden auch können diese Steroideffekte in Abhängigkeit von der Dosis und Anwendungsdauer sowie der Erkrankung auch für den Menschen von Bedeutung sein. In Studien zur chronischen Toxizität von Budesonid an Ratten wurde eine leicht erhöhte Anzahl basophiler Leberfoci beobachtet.

Mutagenität

Budesonid zeigte in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests keine mutagenen Wirkungen.

Kanzerogenität

Kanzerogenitätsstudien zeigten eine erhöhte Inzidenz von primären hepatozellulären Neoplasien, Astrozytomen (bei männlichen Ratten) und Mammatumoren (weibliche Ratten). Diese Tumoren entstehen wahrscheinlich durch die erhöhte metabolische Belastung der Leber und durch anabole Effekte. Diese Befunde sind auch von anderen Glucocorticosteroid-Studien an Ratten bekannt und stellen einen Klasseneffekt in dieser Spezies dar.

Reproduktionstoxizität

Budesonid hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von Ratten. Bei trächtigen Tieren führte Budesonid wie andere Glukokortikoide zu einem Absterben von Föten sowie zu Anomalien der fötalen Entwicklung (reduzierte Wurfgrösse, intrauterine Wachstumsverzögerung der Föten und Skelettanomalien). Es wurde berichtet, dass einige Glukokortikoide im Tierversuch Gaumenspalten verursachen. Die klinische Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist bisher nicht geklärt (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Ein ACTH-Stimulationstest zur Diagnose einer Hypophyseninsuffizienz kann falsche Ergebnisse anzeigen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68683 (Swissmedic)

Packungen

Budenofalk 4 mg Supp 12 (B)

Budenofalk 4 mg Supp 60 (B)

Zulassungsinhaberin

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Dezember 2022